Атеросклероз

Атеросклероз (от греч. athere - кашица и skleros - твердый) представляет собой одну из форм артериосклероза, то есть утолщения и уплотнения артериальной стенки. Этот термин был предложен FJ.Marchand для обозначения характерного очагового поражения интимы и медии артерий крупного и среднего калибра, преимущественно аорты и ее ветвей. Другими, неатерогенными, формами артериосклероза являются локальный кальциноз Менкенберга (при локализации в устье аорты служит одной из причин его стеноза) и артериолосклероз, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии.

Эпидемиология. Стенозирующий атеросклероз и связанные с ним тромбоэмболии являются основной причиной заболеваемости и смертности населения экономически развитых стран. Это связано с характером питания, уменьшением физической активности, а также в определенной мере с генетической предрасположенностью. В некоторых из этих стран, в частности в США, Финляндии, Бельгии и Австралии, пик этой "эпидемии XX века" имел место в 60-е годы. Достигнутое в них за последние 20 лет снижение смертности от связанных с атеросклерозом заболеваний, особенно ИБС, (более чем на 30 %) доказывает реальность и перспективность модификации факторов риска в популяционном масштабе в результате осознания их значения населением. Однако в большинстве стран, в том числе в нашей, рост заболеваний, связанных с атеросклерозом, продолжается.

Рис. 57. Строение фиброзной бляшки. Ядро содержит пенистые клетки (1) и кристаллы внеклеточного холестерина (2), а покрышка — гладкомышечные клетки (3) и коллагеновые волокна (4)

 

Патологическая анатомия.
Морфологическим субстратом атеросклероза являются:

  1. жировое пятно, или полоска;
  2. фиброзная бляшка;
  3. так называемые осложненные поражения.

Жировые пятна, или липидные полоски, представляют собой начальную стадию атеросклеротического поражения сосуда. Они характеризуются очаговым накоплением в интиме содержащих липиды гладкомышечных клеток и скевенджеров-макрофагов — так называемых пенистых клеток, которые образуются из моноцитов крови. Они имеют вид желтоватых или белесоватых пятен на поверхности интимы, не вызывают сужения просвета сосуда и каких-либо симптомов. Первые жировые пятна появляются в аорте к 10 годам жизни и к 25 годам занимают 30— 50 % ее поверхности. Последующее их распространение, однако, замедляется и в дальнейшем они частично подвергаются полной регрессии, частично превращаются в фиброзные бляшки.

Фиброзная бляшка (рис. 57) состоит из внутреннего ядра и фиброзной покрышки. Ядро представляет собой очаг некроза и имеет вид кашицеобразной массы — отсюда и название заболевания. Ядро содержит располагающиеся внеклеточно кристаллы свободного холестерина и его эфиров, преимущественно гематогенного происхождения, клеточный детрит и кристаллы кальция.
Сверху ядро покрыто фиброзной покрышкой, или "шапочкой". Она состоит из нагруженных липидами пролиферирующих гладкомышечных клеток, которые проникли в интиму через внутреннюю эластическую мембрану, пенистых клеток и коллагеновых волокон. Именно благодаря пролиферации гладкомышечных клеток бляшка выступает в просвет сосуда, вызывая его сужение. Первые бляшки появляются в возрасте старше 20 лет в брюшной части аорты, затем в коронарных и сонных артериях и позже — в позвоночных, церебральных, почечных, брыжеечных и магистральных артериях нижних конечностей, преимущественно в области устьев бифуркаций и в местах отхождения ветвей. При этом верхние конечности практически не поражаются. У мужчин бляшки возникают значительно раньше, чем у женщин.

Осложненные поражения включают:

  1. изъязвление покрышки с прилипанием тромбоцитов, тромбозом либо заживлением язвы с усугублением сужения артерии;
  2. кровоизлияния в результате разрыва истонченной растрескавшейся покрышки или в основание бляшки;
  3. истончение медии под бляшкой из-за прогрессирующего некроза ее клеток с образованием аневризм. Во внутренней оболочке накапливаются Са2+, которые освобождаются при некрозе глад комы шечных клеток и разрушении тромбоцитов.

Артериальная стенка между отдельными бляшками обычно интактна.
Клинические проявления атеросклероза возникают в далеко зашедшей стадии патологического процесса и связаны со значительным сужением просвета артерии и осложненными атеросклеротическими поражениями.

Патогенез. В 1912 г. Н.Н.Аничков в Петербурге и С.С.Халатов в Москве показали, что накопление холестерина в организме кроликов приводит к образованию атеросклеротических бляшек в аорте и других артериях, куда холестерин попадает из плазмы крови. Это положило начало знаменитой холестериновой теории атеросклероза, подтверждением которой могут служить значительное содержание холестерина в бляшках и раннее развитие атеросклероза при семейной и некоторых других гиперхолестеринемиях.
Объяснение механизмов прогрессирования атеросклероза дает так называемая теория реакции на повреждение, основа которой была заложена Р.Вирховым в XIX в. Она базируется на сходстве изменений сосудистой стенки, характерных для атеросклероза, с ее реакцией на экспериментальное повреждение и предусматривает:

  1. повреждение эндотелия;
  2. освобождение факторов, вызывающих миграцию гладкомышечных клеток через внутреннюю эластическую мембрану и их пролиферацию в интиме;
  3. синтез мышечными клетками коллагена, эластина и протеогликанов;
  4. внутри- и внеклеточное накопление липидов;
  5. образование тромба.

Роль повреждения эндотелия . Эндотелий интимы постоянно подвергается воздействию факторов, способных вызывать нарушение нормального функционирования клеток, их плотного прилегания друг к другу и к подлежащей соединительной ткани.

Основными причинами повреждения эндотелия являются:

  1. гиперлипидемия;
  2. механические факторы — повышение стеночного напряжения при артериальной гипертензии, особенно выраженное в местах бифуркации или ветвления артериальных стволов. Именно поэтому атеросклероз редко развивается у лиц с уровнем холестерина меньше 4 ммоль/л и не поражает вены как сосуды низкого давления. Повреждение эндотелия может возникать и в участках спазма артерии вследствие механического воздействия напряжения сдвига или сдавления эндотелия из-за сужения сосуда;
  3. в эксперименте и клинике доказанная возможность индуцирования атеросклероза некоторыми вирусами, в частности герпеса, цитомегаловирусами и вирусами Эпштейна—Барр. Активации вирусной инфекции способствуют угнетение иммунологической реактивности при хронических стрессах и курение;
  4. циркулирующие иммунные комплексы;
  5. оксид углерода и артериальная гипоксемия при курении;
  6. циркулирующие катехоламины при стрессе путем вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов.

В случае повреждения эндотелия происходят его дексвамация с обнажением тромбогенного субэндотелиального коллагена и нарушение синтеза простациклина и проницаемости для макромолекул плазмы крови. В результате создаются условия для адгезии и агрегации тромбоцитов и микротромбообразования, а также отложения в сосудистой стенке плазменных липопротеинов и белков.
Роль тромбоцитов. Освобождающиеся из гранул пластинок биологически активные вещества включают мощный митогенный фактор — так называемый фактор роста тромбоцитов, который стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в местах повреждения. Хемотаксическими свойствами обладает также р-тромбоглобулин пластинок, а тромбоксан А2 усугубляет их агрегацию и местную вазоконст-рикцию. Протеолитические ферменты тромбоцитов, например, эластаза, способствуют разрушению базальной мембраны сосуда. Таким образом, атерогенез тесно связан с активацией тромбоцитов и микротромбообразованием.

Роль гладкомышечных клеток. Пролиферирующие мышечные клетки являются источником образования волокон и основного вещества соединительной ткани и местом аккумуляции липидов, а также, как важная составляющая бляшки, вызывают сужение просвета сосуда. Некоторые авторы высказывают предположение о сходстве атерогенеза с доброкачественным опухолевым ростом, обусловленным пролиферацией отдельных мышечных клеток в результате мутаций под действием вирусов или химических веществ (моноклональная гипотеза атерогенеза).
Роль моноцитов (макрофагов). Моноциты крови, прилипая к измененному эндотелию и выступая в роли скевенджеров — "мусорщиков", с помощью соответствующих рецепторов захватывают ацетилиро-ванные и частично окисленные в результате перекисного окисления Л ПНП плазмы крови. Превратившись таким образом в так называемые пенистые клетки, то есть макрофаги, содержащие большое количество эфиров холестерина, они мигрируют в стенку артерий. Эндотелий, перегруженный пенистыми клетками, начинает сокращаться, что приводит к нарушению его целостности, обнажению коллагена и прилипанию тромбоцитов. Кроме того, моноциты выделяют хемотоксический фактор пролиферации мышечных клеток и секретируют эластазу и коллагеназу, участвующие в разрушении внутренней эластической мембраны.
Регрессия атеросклероза. При значительном и стойком снижении содержания атерогенных липопротеинов в крови возможно уменьшение атеросклеротической бляшки в размерах за счет мобилизации эфиров холестерина пенистых клеток и частично его кристаллов в ядре. Этот процесс протекает, однако, очень медленно, так как время "круговорота" холестерина в бляшке составляет примерно 1,5—3 года. Параллельно повышается содержание коллагена в фиброзной покрышке и происходит ее уплотнение. Поскольку бляшка по крайней мере на 25 % состоит из холестерина, значительное уменьшение его содержания может приводить к

 

 

 

 

 

 

функционально значимому увеличению просвета артерии при ее резком стенозе (более 75 %). В то же время стенки сосуда остаются склерозирован-ными и могут утрачивать способность к дилатации.
Этиология. Клинические и биохимические признаки, которые встречаются значительно чаще среди лиц, у которых развивается атеросклероз, чем у населения в целом, получили название факторов риска этого заболевания. Следует подчеркнуть, что статистическая зависимость не обязательно означает причинную связь. Такая связь доказана, например, в отношении повышенного содержания ЛПНП, в то время как точные механизмы подверженности этому заболеванию мужчин неизвестны.
Значение концепции факторов риска для профилактической кардиологии трудно переоценить. Их идентификация основывается на многочисленных исследованиях типа опыт — контроль, то есть сравнении частоты тех или иных признаков в больших группах больных ИБС и лиц без ее явных проявлений, и в проспективных наблюдениях. Такие многолетние наблюдения особенно ценны, так как позволяют определить значимость и независимость отдельных факторов в отношении развития заболевания среди лиц, здоровых на начало наблюдения. Эталоном может служить известное фремингемское исследование, начатое в 1947 г. в США в небольшом городке Фремингеме и продолжающееся до сих пор. Первоначально было обследовано около 5000 человек, у которых впоследствии определяли частоту ИБС, то есть коронарного атеросклероза, и его факторы риска.
Наличие хотя бы одного фактора риска подразумевает большую вероятность развития клинических проявлений атеросклероза, чем при их отсутствии, причем в более ранние сроки. С увеличением числа факторов риска эта вероятность возрастает, а сроки укорачиваются.
Наиболее значимыми факторами являются гиперлипидемия, то есть повышение содержания в плазме или сыворотке крови общего холестерина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и триглицеридов, артериальная гипертензия и курение. Потенциально обратимы, по крайней мере, частично, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет. Доказано, что коррекция этих так называемых модифицируемых факторов риска снижает вероятность атеросклероза и ИБС. Большинство факторов риска оказывают свое неблагоприятное влияние, взаимодействуя друг с другом (схема 6).
Роль нарушений липидного обмена. Распространенность нарушений обмена липидов чрезвычайно велика и тесно коррелирует с частотой атеросклероза и ИБС. Так, среди мужчин 40-59 лет, жителей экономически развитых стран Запада, повышение уровня общего холестерина в плазме крови имеет место в 45-57 % случаев.
Основными липидами плазмы крови являются свободные, то есть не-этерифицированные, жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и эфиры холестерина.
Большая часть жирных кислот образуется в печени из углеводных предшественников. Лишь линолевая кислота и продукт ее метаболизма — арахидоновая кислота не синтезируются в организме и являются незаменимыми аминокислотами. Свободные жирные кислоты на самом деле циркулируют в крови в соединении с альбуминами. Они поступают в кровь из пищи или жировой ткани, где откладываются в виде триглицеридов и впоследствии мобилизуются с помощью липопротеинлипазы. Скорость обмена свободных жирных кислот очень высока — каждую минуту утилизируется 20—40 % их количества в плазме крови. Окисление свободных жирных кислот является важным источником энергии, в частности в сердце. Ббльшая часть свободных жирных кислот реэтерифицируется в печени с образованием триглицеридов и фосфолипидов.
Триглицериды представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина. Экзогенные, "пищевые", триглицериды ресинтезируются в клетках тонкой кишки из моноглицеридов и поступают через лимфатическую систему в кровоток в виде хиломикронов. Эндогенные триглицериды синтезируются главным образом в печени из свободных жирных кислот, откуда они транспортируются кровью в составе ЛПОНП.
Фосфолипиды синтезируются почти во всех тканях, но больше всего в печени. Как и свободный холестерин, они являются существенными составляющими клеточных мембран, а в плазме крови играют важную роль в обеспечении растворимости липопротеиновых частиц.
Холестерин находится в организме в виде как свободного стерина, так и эфиров одной из жирных кислот. Эфиры холестерина преобладают в плазме крови и атеросклеротической бляшке. Холестерин частично поступает с пищей в составе хиломикронов и частично синтезируется. Способностью к синтезу обладает большинство клеток, но главным образом он осуществляется в печени. Основные метаболиты холестерина — желчные кислоты, которые образуются исключительно в печени.
Кроме свободных жирных кислот, все липиды, будучи нерастворимы в воде, находятся в плазме крови в виде комплексов — липопротеинов , которые обеспечивают их транспорт. Липопротеины представляют собой сферические частицы различного размера, состоящие из свободного и этерифицированного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и белков, относительные количества которых варьируют. Внутри находится гидрофобное ядро из плотно "упакованных" молекул триглицеридов и эфиров холестерина. Снаружи оно покрыто слоем из фосфолипидов, обеспечивающих стабилизацию липопротеиновой частицы в растворенном состоянии, а также небольшого количества свободного холестерина и белков — аполипопротеинов, или апопротеинов 5 классов — А, В, С, Д и Е. Апо-протеины выполняют три основные функции: 1) взаимодействуя с фосфо-липидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и триглицериды; 2) регулируют взаимодействие липидов с ферментами - липопротеинлипазой и др.; 3) обеспечивают связывание липопротеинов со специфическими рецепторами клеточной мембраны в местах их усвоения.
С помощью ультрацентрифугирования плазмы крови выделяют 5 основных классов липопротеинов в зависимости от плотности, которые различаются также по размерам, относительному содержанию различных липидов, составу апопротеинов и электрофоретической подвижности (табл. 15).
Внутрисосудистый и тканевый метаболизм липидов и липопротеинов различных классов схематически представлен на схеме 7. Экзогенные липиды   - триглицериды и холестерин (примерно 100 г и 1 г в сутки

 

соответственно) внутри эпителиальных клеток кишечника, где они всасываются, инкорпорируются в крупные липопротеиновые частицы — хиломикроны. Основной функцией хиломикронов является транспорт пищевых триглицеридов, из которых они состоят на 90 %, и холестерина через лимфу в плазму крови. Попадая в капилляры жировой ткани и мышц, они взаимодействуют с липопротеинлипазой, которая связана с гликозаминогликанами на наружной поверхности эндотелия капилляров. Этот процесс активируется апо-СП хиломикронов. В результате гидролиза из хиломикронов освобождаются свободные жирные кислоты и моноглицериды, которые поступают в адипоциты и мышечные клетки и метаболизируются, а хиломикроны превращаются в так называемые ремнантные частицы, относительно бедные триглицеридами и богатые эфирами холестерина. Ремнанты (остатки) захватываются рецепторами печени, распознающими и связывающими апо-Е, и в результате рецепторопосредованного эндоцитоза поступают внутрь гепатоцита. Таким образом, в результате транспорта хиломикронов пищевые триглицериды доставляются в жировую ткань, а холестерин — в печень. В физиологическом состоянии хиломикроны присутствуют в плазме крови только после приема пищи, содержащей жиры, до 12 ч, но не натощак. В печени холестерин частично превращается в желчные кислоты, которые выделяются с желчью в тонкую кишку, где, выступая в роли детергентов, облегчают всасывание алиментарных жиров. В желчь поступает и некоторое количество неметаболи-зированного холестерина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эндогенные триглицериды, синтезированные в печени из жирных кислот и глицерина, вместе с небольшими количествами этерифицированного холестерина выделяются в кровь в ядре ЛПОНП. Эти липопротеины образуются в печени, содержат те же апопротеины, что и хиломикроны, и представляют собой короткоживущий (время полужизни - 2-4 ч) промежуточный класс ЛПНП. В капиллярах жировой и мышечной ткани в них, как и в хиломикронах, под действием липопротеинлипазы происходит гидролиз триглицеридов с отщеплением жирных кислот, которые поступают в ткани и используются в них для ресинтеза триглицеридов. В результате этого богатые триглицеридами ЛПОНП аналогично хиломикронам превращаются в богатые этерифицированным холестерином их ремнанты - ЛППП. Последние частично катаболизируются печенью путем рецептор-опосредованного эндоцитоза с распознаванием апо-Е и апо-В100, частично с помощью печеночной липазы превращаются в Л П Н П в результате удаления из них большей части оставшихся триглицеридов с увеличением относительного содержания эфиров холестерина. При этом частица утрачивает большую часть апопротеинов. В итоге ядро новообразовавшегося ЛПНП состоит преимущественно из эфиров холестерина, а оболочка содержит только апо-В100 и апо-Е. Поскольку в этих липопротеинах содержится 70 % всего холестерина плазмы крови, их основной функцией является транспорт холестерина внепеченочным клеткам организма.

Катаболизм ЛПНП осуществляется 3 путями: метаболизацией внепеченочными паренхиматозными клетками (основной путь), системой фагоцитирующих макрофагов или печенью.
Периферические клетки имеют на своей поверхности рецепторы, "узнающие" апо-В100 и апо-Е. Связавшись с рецептором, ЛПНП поступают внутрь клетки путем эндоцитоза, после чего рецептор отщепляется. Далее в лизосомах из ЛПНП освобождается свободный холестерин, который регулирует скорость собственного синтеза внутри клетки путем ингибиро-вания фермента (5 -гидрокси- р -метилглютарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту — один из промежуточных продуктов биосинтеза холестерина. Повышение уровня свободного холестерина по механизму обратной связи приводит к подавлению активности ГМГ-Ко А-редуктазы и синтеза рецепторов ЛПНП. Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и активности этого фермента обеспечивает гомеостаз обмена холестерина в клетках. Ингибирование ГМГ-Ко А-редуктазы с помощью фармакологических препаратов, блокируя эндогенный синтез холестерина, стимулирует экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.
Часть ЛПНП метаболизируется клетками системы фагоцитирующих макрофагов, главным образом печени — так называемыми клетками-скевенджерами ("мусорщиками") — благодаря связыванию химически модифицированных ЛПНП, в том числе ацетилированных и окисленных, со специфическими рецепторами. Этот путь предназначен не для обеспечения клеток холестерином, а исключительно для удаления избытка ЛПНП из плазмы крови. Скевенджеры, захватывая ЛПНП, превращаются в так называемые пенистые клетки и играют важную роль в атерогенезе. В пользу опосредованного скевенджер-рецепторами пути образования пенистых клеток свидетельствует невозможность обеспечения этого процесса тем относительно небольшим количеством нативных ЛПНП, которые поступают в макрофаги за счет связывания с апо-В и апо-Е рецептором.
Избыток холестерина ЛПНП поступает в печень, взаимодействуя со специфическими рецепторами, где используется для образования желчных кислот. В патологических условиях, однако, он "запускает" механизмы формирования атеросклеротической бляшки в артериальной стенке.
Избыток накопившегося в периферических клетках свободного холестерина удаляют ЛПВП путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны, которые "узнают" апо-AI. При перегрузке клетки холестерином экспрессия этого рецептора на мембране увеличивается, однако его освобождение от холестерина в значительной степени зависит от доступ -ности ЛПВП. Последние имеют сложное происхождение: лигшдный компонент включает свободный холестерин и фосфолипиды, освобождающиеся при липолизе хиломикронов и ЛПОНП, и свободный холестерин, поступающий из периферических клеток. Основной апопротеин, апо-AI, синтезируется и в печени, и в тонкой кишке. В ЛПВП свободный холестерин этери-фицируется с помощью фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы. "Нагруженные" холестерином ЛПВП частично транспортируют его в печень, где он катаболизируется с образованием желчных кислот, частично передают его ЛПОНП посредством так называемого белка, переносящего эфиры холестерина, в результате чего ЛПОНП превращаются в ЛППП.
Доказана тесная прямая связь развития атеросклероза с содержанием в плазме или сыворотке крови общего холестерина, холестерина ЛПНП и его апо-В и менее тесная — уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП. Содержание этих липидов в плазме крови, имеющие клиническое значение, представлено в табл. 16. Указанные пределы являются в определенной мере условными, так как риск летальных исходов в популяции с увеличением уровня холестерина возрастает почти линейно. (Аналогичная ситуация имеет место при диагностике артериальной гипертензии). Они базируются на статистическом факте, что при концентрации общего холестерина более 240 мг/дл смертность увеличивается почти в 2 раза по сравнению с показателями при его уровне 200 мг/дл и при более высоких значениях холестерина продолжает резко расти. В эту категорию попадает примерно 25 % взрослого (старше 20 лет) населения США.
При субнормальных величинах общего холестерина (<160 мг/дл) отмечено на первый взгляд парадоксальное повышение общей смертности и даже смертности от ИБС. При детальном анализе материала оказалось, что такой "J-образный" характер зависимости между уровнем холестерина и смертностью не опровергает роли холестерина в развитии атеросклероза. Было замечено, что низкое содержание общего холестерина коррелирует со смертностью от злокачественных новообразований, хронического гепатита, цирроза и геморрагического инсульта, то есть может быть следствием этих заболеваний. У умерших этой группы значительно чаще встречались и другие факторы риска ИБС.
Изменения абсолютных и относительных величин общего (то есть суммы свободного и этерифицированного) холестерина и триглицеридов плазмы крови позволяют судить об изменениях содержания тех или иных липо-протеинов и определять типы ГЛП (табл. 17). Тесную связь с возникновением атеросклероза имеют типы ПА, ИБ и IV и меньшую — III тип. Типирование ГЛП имеет важное значение для выявления атерогенных вариантов нарушений липидного обмена, установления их причины, оценки прогноза и проведения дифференцированного лечения.
Для оценки фенотипа ГЛП в большинстве случаев достаточно определить

 

Независимое от гиперхолестеринемии влияние гипертриглицеридемии на возникновение атеросклероза окончательно не установлено. Оно может быть связано с повышенным содержанием атерогенных ремнантов или сопутствующей гиперкоагуляцией крови.
Необходимо иметь в виду возможность изменения у больного типа ГЛП под влиянием изменения образа жизни и лекарственных препаратов.
В зависимости от причин различают первичную и вторичную ГЛП. Первичная ГЛП обусловлена, как правило, генетическими нарушениями обмена липидов в результате: 1) мутации одного гена; 2) полигенной патологии со сложным взаимодействием генетических факторов и факторов среды, в первую очередь диетологических. Так, в различных популяциях всех регионов мира доказана тесная корреляция между уровнем холестерина в плазме или сыворотке крови и распространенностью ИБС, с одной стороны, и характером питания, в частности, потреблением жиров, насыщенных жирных кислот и холестерина — с другой. При этом люди, мигрировавшие в страну с более высоким средним уровнем холестерина у коренного населения, постепенно меняют характер питания и приобретают уровень холестерина и частоту ИБС, характерные для населения нового места жительства. С определенными диетологическими факторами связаны, по-видимому, и спорадические случаи первичной ГЛП.
Вторичная ГЛП возникает при нарушениях липидного обмена, которые являются следствием нарушения метаболизма других веществ. Основные типы первичной и вторичной атерогенной ГЛП и их краткая характеристика приведены в порядке распространенности в табл. 18 и 19.
При клиническом обследовании больных с ГЛП диагностическое значение имеют:

  1. наличие сахарного диабета, гипотиреоза, подагры, заболеваний почек и других возможных причин вторичной ГЛП;
  2. отягощенный семейный анамнез в отношении "ранней" ИБС;
  3. характер питания — повышенное потребление жиров, сахара, продуктов с высоким содержанием холестерина;
  4. низкий уровень физической активности;
  5. прием некоторых лекарственных препаратов, способных вызывать нарушения липидного обмена ;
  6. характерные изменения кожи: липидная дуга роговицы, ксантелазмы век, обусловленные накоплением в их тканях холестерина, и различные варианты ксантом. На ладонях можно увидеть ксантомы складок в виде их желтого окрашивания, а в области ягодиц, коленей и локтей — ксантомы в виде сыпи. Эта разновидность ксантом представляет собой небольшие желтоватые папулы на эритематозном основании и связана с отложением экзогенных триглицеридов в гистиоцитах кожи. Весьма характерны ксантомы сухожилий с излюбленной локализацией в области сухожилий разгибателей кисти, пяточного сухожилия, бугристости большеберцовой кости и локтей. Они обусловлены накоплением эфиров холестерина ЛПНП в макрофагах интерстициальной ткани.

Аккумуляция триглицеридов в клетках системы фагоцитирующих макрофагов может вызывать небольшое увеличение печени и селезенки.
При офтальмоскопии белые сосуды сетчатки на бледном фоне образуют характерную картину lipemia retinalis.
Диагноз ГЛП устанавливают на основании характерных изменений показателей липидного обмена в плазме или сыворотке крови. Поскольку уровни липидов крови подвержены значительным колебаниям в разные дни, при выявлении повышенного уровня общего холестерина в первом анализе для уточнения диагноза необходимо подтверждение результатами второго исследования. Его проводят через 1—3 нед натощак, не менее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Оно включает определение содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП. Молочный вид сыворотки или плазмы крови, взятой более чем через 12 ч голодания, свидетельствует о хиломикронемии (I или V тип ГЛП).
В некоторых случаях, когда этих показателей недостаточно для типиро-вания ГЛП, в специализированных лабораториях липидных центров проводят дополнительные исследования — ультрацентрифугирование плазмы или сыворотки крови, электрофорез липопротеинов, анализ апопротеи-нов, исследования ферментов, участвующих в обмене липидов, и рецепторов. Поскольку уровень липидов в плазме крови примерно на 4 % ниже, чем в сыворотке, для получения сопоставимых результатов необходимо постоянно использовать один и тот же объект исследования.
Кроме характеристики тяжести и природы ГЛП следует установить ее причину. Для выявления вторичной ГЛП проводят биохимическое обследование с определением содержания глюкозы в крови, функции почек, печени и по показаниям — щитовидной железы. Для установления характера первичной ГЛП часто необходимо определить наличие и тип ГЛП у кровных родственников больного.
Распространенность ГЛП и ее клиническое значение обусловливают актуальность широкомасштабного обследования населения для ее выявления. Для обследования целесообразно использовать обращение за медицинской помощью по любому поводу, аналогично способу выявления артериальной гипертензии. Целенаправленному выборочному обследованию подлежат лица с высокой вероятностью нарушений липидного обмена и наличием других факторов риска атеросклероза и ИБС. Можно ожидать, что это приведет к выявлению большинства лиц с ГЛП, хотя ни одно из перечисленных показаний для обследования не является специфичным.
Обследованию для выявления ГЛП подлежат следующие категории лиц при наличии у них: 1) прямых родственников, страдающих ГЛП; 2) ксантелазм или ксантом; 3) липидной дуги роговицы (в возрасте до 60 лет); 4) прямых родственников в возрасте до 60 лет, страдающих ИБС; 5) артериальной гипертензии; 6) сахарного диабета; 7) хронических заболеваний почек; 8) ИБС, заболезаний периферических и мозговых сосудов, в том числе после аортокоронарного шунтирования и транслюминальной ангиопластики.
Самой частой причиной повышенного уровня холестерина является обычная, "полигенная", гиперхолестеринемия. Она является результатом взаимосвязанных нарушений многих генов, включая кодирующие апо-Е и апо-В, а также диетологических и других внешних факторов, и не имеет единой метаболической основы. Ее различная распространенность служит основной причиной вариабельности частоты ГЛП и ИБС в разных странах. Какие-либо клинические и биохимические особенности заболевания отсутствуют. Ксантомы не характерны. Диагноз устанавливают путем исключения других причин легкой или умеренной гипер-холестеринемии.
Семейная гиперхолестеринемия проявляется значительным повышением уровня ЛПНП в результате уменьшения синтеза их клеточных рецепторов или образования функционально дефектных рецепторов, не способных связывать или обеспечивать эндоцитоз ЛПНП. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Различают гомозиготную, более тяжелую, и гетерозиготную, менее тяжелую, формы заболевания.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, при которой у больного имеется один нормальный и один патологический ген рецептора ЛПНП, является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний и встречается примерно у 1 на 500 человек. У больных, как правило, отмечаются ксантомы сухожилий и преждевременное, на 4-м и даже 3-м десятилетии жизни, развитие ИБС. Она имеет место у 5 % перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 60 лет. Такие же "ранние" инфаркты миокарда характерны для родственников больного. Часто встречается атероматозное поражение корня аорты с его стенозом. Ожирение и сахарный диабет не характерны.
Гомозиготная форма заболевания встречается реже — у 1 человека на 1 млн населения. При отсутствии лечения характерно развитие сухожильных ксантом, ИБС, в том числе инфаркта миокарда, и стеноза устья аорты в детском и юношеском возрасте и более высокий, чем при гетерозиготной форме, уровень холестерина — 15—25 ммоль/л. Сходные изменения обнаруживаются у родителей.
Диагноз ставят на основании: 1) значительно повышенных уровней общего холестерина и особенно холестерина ЛПНП, как правило, более 7,8 и 4,9 ммоль/л, что свойственно типу ГЛП ПА, изредка ПВ; 2) четкого семейного наследования аналогичного типа ГЛП с высокими уровнями холестерина у значительной части родственников, особенно детского возраста. Эти признаки, а также наличие ксантом сухожилий, отличают семейную гиперхолестеринемию от других причин, вызывающих НА тип ГЛП — полигенной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной гиперлипидемии и др.
Семейная комбинированная гиперлипидемия является другой относительно частой причиной повышения уровня холестерина ЛПНП и встречается примерно у 0,5 % населения, в том числе у 15 % перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 60 лет. Обусловлена генетическим нарушением обмена липидов, которое проявляется в каждом поколении и, возможно, имеет полигенный характер. Точный метаболический дефект неизвестен. Характерна ранняя ИБС у больных и их родственников вследствие увеличения содержания ЛПНП и (или) ЛПОНП при более выраженном повышении уровня апо-В — структурного белка липопротеинов обоих этих классов, вследствие чего липопротеиновые частицы имеют относительно небольшие размеры. Проявляется умеренной гипер-холестеринемией или гипертриглицеридемией либо их сочетанием. Такая вариабельность фенотипа ГЛП — НА, НВ или IV — обусловлена, вероятно, различной скоростью выведения из кровотока липопротеинов различных классов, образование которых в печени значительно повышено.
Дифференциально-диагностическим признаком, в отличие от других первичных ГЛП со сходным фенотипом, является разнообразие типов ГЛП у родственников. При типе НВ и отсутствии ксантом сухожилий диагноз семейной комбинированной ГЛП можно с достаточной надежностью ставить и без обследования членов семьи.
Семейная дисбеталипопротеинемия, или III тип ГЛП, является генетическим заболеванием, характеризующимся накоплением в крови ЛППП и ремнантов хиломикронов, катаболизм которых нарушен из-за наличия патологического апо-Е. Это приводит к: 1) нарушению связывания этих липопротеинов печенью; 2) уменьшению связывания ЛППП с рецепторами ЛПНП. Хотя заболевание наследуется моногенным путем, для его клинического проявления, что имеет место у 2 % лиц с дефектной изоформой апо-Е, обязательны дополнительные факторы среды или генетические факторы, вызывающие вторичные нарушения липидного обмена — ожирение, сахарный диабет, семейная комбинированная гипер-липидемия и др. В результате накапливаются два вида ремнантов с высоким содержанием одновременно триглицеридов и эфиров холестерина.
Патогномоничным клиническим признаком, в отличие от других типов ГЛП, является наличие двух видов ксантом: ладонных полосок и бугристых ксантом размерами от горошины до лимона с излюбленной локализацией в области локтей и коленей. Несмотря на то что содержание холестерина ЛПНП понижено из-за замедленного превращения ЛППП в ЛПНП, характерен тяжелый и ранний атеросклероз с поражением, кроме коронарных артерий, церебральных и периферических. Это обусловлено атерогенностью ЛППП, которые интенсивно захватываются макрофагами. Часто отмечаются также клинические проявления ожирения, сахарного диабета, гипотиреоза.
Диагноз устанавливают на основании: 1) характерных ксантом; 2) значительного и примерно одинаково выраженного повышения уровня триглицеридов и общего холестерина. Она подтверждается при установлении III типа ГЛП, в частности, по наличию большого количества ремнантных частиц, образующих при электрофорезе липопротеинов широкую р-полосу между р- и пре-р-липопротеинами (то есть ЛПНП и ЛПОНП). Вторичная ГЛП отмечается при некоторых эндокринных заболеваниях — сахарном диабете, гипотиреозе, синдроме Иценко—Кушинга, а также подагре, болезнях почек (нефротический синдром, уремия), печени (синдром холестаза), эмоциональных стрессах и злоупотреблении алкоголем. ГЛП может иметь также ятрогенное происхождение и вызываться приемом пероральных контрацептивов, тиазидовых диуретиков, β-адреноблокаторов (преимущественно лишенных внутренней симпатомиметической активности) и глкжокортикостероидов, что важно учитывать при проведении фармакотерапии. При вторичной ГЛП риск возникновения атеросклероза обычно меньше, чем при первичной, в связи с меньшей выраженностью ГЛП и ее продолжительностью. В большинстве случаев эффективное лечение основного заболевания или отмена соответствующего лекарственного препарата приводят к коррекции ГЛП.

Снижение уровня холестерина ЛПВП. Механизм независимого от других липидных факторов риска и возраста защитного эффекта высоких концентраций холестерина ЛПВП и его основного белка апо-А1 при развитии атеросклероза не вполне ясен. Возможно, ЛПВП уменьшают накопление холестерина в сосудистой стенке либо предотвращают образование тромбов на поверхности бляшек. Следует подчеркнуть, что атеросклероз может развиваться при невысоком уровне холестерина ЛПНП, если при этом отмечается низкое содержание холестерина ЛПВП.
Артериальная гипертензия повышает риск возникновения атеросклероза, главным образом коронарного и церебрального, более чем в 2 раза при любом уровне холестерина в крови и независимо от возраста. Курение оказывает несколько меньшее действие. Его влияние, возможно, отчасти связано с сопутствующим повышением уровня фибриногена и снижением содержания холестерина ЛПВП в крови. Этот эффект пропорционален количеству выкуриваемых сигарет и уменьшается с возрастом. Важно отметить, что прекращение курения уже через 1 год приводит к снижению риска ИБС до его уровня у некурящих.
Следует подчеркнуть, что при сочетании курения с гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией риск возникновения коронарного атеросклероза повышается в 9 раз, что значительно превосходит простое аддитивное действие этих трех факторов риска.
Ожирение, кроме резко выраженного, не является самостоятельным фактором риска, будучи тесно связанным с ГЛП, сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
Генетическая предрасположенность. Ее роль как важного фактора риска обусловлена высокой степенью наследуемости уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, различных апопротеинов и клеточных рецепторов к липопротеиновым частицам. Благодаря этому, а также сходному влиянию среды, особенно характера питания и физической активности, в семьях и даже в популяциях целых стран формируются сходные наборы факторов риска и сходная подверженность атеросклерозу и его клиническим проявлениям.

 

 

 

 
© www.cardio-portal.ru 2009 - 2011